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SSc世界大会I盘点系统性硬化症相关间质性肺疾病治疗最新进展

2022-04-19作者:戈闯资讯
非原创

第七届系统性硬化症世界大会(SSWC)已于3月10-12日以虚拟会议形式举行,间质性肺疾病(ILD)是SSc的常见表现之一,约30-90%的SSc患者在疾病过程中发生ILD,SSc-ILD患者预后较差,生存期较短1,在为期3天的会议中,有哪些关于SSc-ILD治疗的前沿进展呢?我们特邀上海长海医院高洁教授为您揭秘。






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教授

高洁

上海长海医院风湿免疫科主任,副主任医师

副教授,硕士生导师

中华医学会风湿病学分会青年委员

上海市医学会风湿病专科分会委员

从事结缔组织病相关内脏损伤特别是间质性肺炎相关研究

主持及参与国家十二五、国家自然科学基金、上海市自然科学基金、上海市卫健委等科研课题



SSc-ILD治疗前景变迁



来自美国的E Volkman博士在大会口头报告2中回顾和展望了目前SSc-ILD的治疗变迁:SLS I3,4和 SLS II5是SSc-ILD治疗的关键历史性随机对照试验;最近,SENSCIS® 试验6评估了尼达尼布在SSc-ILD 患者中的安全性和有效性;而 FocuSSced 试验7在弥漫性皮肤系统硬化症(dcSSc)患者中评估了托珠单抗(TCZ);利妥昔单抗(RTX)vs 环磷酰胺(CYC)在结缔组织病(CTD)相关ILD 患者中的 RECITAL 试验8和吗替麦考酚酸酯(MMF)vs MMF联合吡非尼酮在 SSc-ILD患者中的 SLS III试验9的数据预计将很快公布。


新诊断为SSc-ILD的患者(自 SSc 诊断后 <5年)和出现ILD进展的患者应考虑治疗,MMF、RTX、TCZ和尼达尼布可能是合适的治疗选择(图1),但MMF、RTX、TCZ在中国均未获批SSc-ILD适应症。而RTX与COVID-19患者的不良预后相关,并降低了 COVID-19 疫苗反应。


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图1. SSc-ILD患者的拟订治疗策略


作者认为,应在SSc-ILD早期(自 SSc 诊断后 <5年)和出现ILD进展(任何疾病持续时间)的患者中考虑治疗。 MMF是大多数SSc-ILD患者的一线治疗。其他选择包括尼达尼布,TCZ和RTX。建议基于 SSc 的肺部和肺外特征(如皮肤硬化和关节炎),对患者进行个性化治疗,多学科护理至关重要



早期免疫抑制剂治疗能否延缓ILD 发生?



早期发现和治疗SSc可以防止暴发性器官受累,一项回顾性单中心队列研究10评估了早期开始免疫抑制剂治疗 (IST) 对ILD发生的影响,主要结果是诊断 SSc 和发生 ILD 之间的时间。早期治疗定义为首次出现非雷诺症状后≤3年开始治疗,共纳入144 名患者,其中103名(72%)患者早期接受 IST治疗。


结果发现,早期或晚期使用免疫抑制剂治疗对于ILD发生时间的影响没有显著差异(图2),诊断时的年龄(HR [95% CI]:1.04 [1.01, 1.07])和存在抗 RNP 抗体(HR [95% CI]:2.93 [1.04, 8.21])与 ILD的发生呈非依赖性正相关。而基线期的DLco(HR [ 95% CI]: 0.97 [0.95, 0.99])与ILD的发生呈非依赖性负相关。


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图2. 根据适应症校正混杂因素的Cox预测生存率


结论:本研究无法证实早期 IST 对 ILD 发生的预期积极影响。尽管如此,早期开始 IST仍然很有可能对疾病结果产生积极影响,特别是在患有严重疾病的患者中。



尼达尼布可调节SSc-ILD患者外周血B细胞和单核细胞表型



尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂,具有抗纤维化和抗炎活性,可靶向血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体及Fms样酪氨酸激酶,是首个获批治疗SSc-ILD的抗纤维化药物。在其注册临床研究SENSCIS试验中,尼达尼布已经被证实可以减缓SSc-ILD患者1年研究期内肺功能的下降率。既往已有研究报道尼达尼布能够调节免疫细胞功能,但其在 SSc 患者治疗效果中的作用仍不清楚。


来自日本的一项研究11纳入了34例SSc患者和18例健康对照组(HCs)。在13例初始使用尼达尼布的SSc-ILD患者中,对基线时、尼达尼布治疗3个月、6个月和12个月后的免疫表型进行系列评估,旨在探讨尼达尼布治疗前后SSc-ILD患者外周血免疫表型的系列变化。


结果发现,与健康对照相比,基线时SSc患者的记忆B细胞,IgA+记忆B细胞,IgG+记忆B细胞和Sw+记忆B细胞减少(图3)。尼达尼布治疗后记忆B细胞,IgA+记忆B细胞,IgG+记忆B细胞增加(图4)。与健康对照相比,基线时SSc患者非经典单核细胞, CD163-单核细胞和M4单核细胞增加,M1单核细胞减少(图3)。尼达尼布治疗后M1+M4单核细胞减少(图4)。表明在尼达尼布治疗的SSc患者外周血B细胞和单核细胞的异常免疫表型得到部分校正。


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图3. SSc患者和HCs患者的免疫表型差异


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图4. 尼达尼布治疗后免疫表型的变化


结论:尼达尼布可能通过调节SSc-ILD患者外周血B细胞和单核细胞的表型发挥抗纤维化作用。



超一半的SSc-ILD患者适合抗纤维化治疗



为了确定临床实践中适用尼达尼布治疗的SSc-ILD患者,一项回顾性研究12根据SENSCIS和INBUILD研究的入组标准,在一个真实世界SSc-ILD患者队列中评估适合尼达尼布治疗的患者比例。


对78例患者进行了177次随访,在需要调整治疗方案的99次随访中, 54例患者(54.5%)符合SENSCIS标准,其中31例患者(31.3%)同时符合INBUILD标准。在最后可评估的78次随访中, 42例患者(53.8%)符合SENSCIS标准,其中12例患者(15.4%)同时符合INBUILD标准(图5)。


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图5. 根据SENSCIS和INBUILD试验的入组标准,

适合尼达尼布治疗的患者比例


结论:目前,可以改变SSc-ILD进展的治疗方法有限,本研究提示:在很大比例的 SSc-ILD 患者中可以考虑使用尼达尼布带给患者获益。



尼达尼布可降低lcSSc合并ILD患者的

FVC 下降率



尽管大多数SSc患者患有局限性系统性硬化症(lcSSc),但关于其进展和ILD管理的数据很少。SENSCIS试验在患有lcSSc的亚组中,分析了尼达尼布与安慰剂对lcSSc合并ILD患者FVC下降率的影响13


研究发现,277 名 lcSSc患者中,135 名接受尼达尼布治疗,142 名接受安慰剂治疗。基线lcSSc患者在HRCT上出现明显的纤维化(平均程度,35.7%)和肺功能受损(平均 FVC为74.8%预计值;平均 DLco为52.6% 预计值)。在52周内,尼达尼布组的FVC下降率低于安慰剂组(-49.1mL/年vs -74.5mL/年,差异:25.3 [95% CI -28.9, 79.6],图6)。尼达尼布在 lcSSc-ILD 患者中的安全性与在整个试验人群中观察到的一致,腹泻是最常见的不良事件。


结论:在SENSCIS试验的lcSSc患者亚组中,受试者在基线检查时有中度肺功能损害,并且相当一部分受试者在52周内FVC显著下降。 lcSSc-ILD患者的FVC下降率在接受尼达尼布治疗的患者中低于安慰剂。表明lcSSc 患者可能在疾病早期发展为ILD,并且这种 ILD 可能是进行性的。尼达尼布可被视为 lcSSc-ILD 患者的一种治疗选择。


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图6. lcSSc患者在52周内FVC(mL/年)下降率



尼达尼布剂量调整可用于管理

SSc-ILD患者不良事件



开放标签扩展试验SENSCIS-ON旨在评估尼达尼布的长期安全性和耐受性。一项对 SENSCIS®-ON试验100周数据的分析14评估了用于不良事件管理的剂量调整和停药情况。共纳入 444 名患者,分为继续服用尼达尼布组(n=197)和开始服用尼达尼布组(n=247),尼达尼布的中位治疗时间为 24.8个月。


结果发现,在继续服用和开始服用的尼达尼布组中,分别有23.4%和54.7%的患者发生≥1次剂量减少,33.0%和49.8%的患者发生≥1次治疗中断,40.1%和66.8%的患者发生≥1次剂量减少和/或治疗中断;54.9%和57.7%的剂量减少是由于腹泻,分别有18.3%和32.8%的患者永久停用尼达尼布,停用尼达尼布最常见的原因是腹泻(图7)。


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图7. 100周的SENSCIS-ON试验中,患者剂量调整和治疗中断情况


结论:在SENSCIS-ON中,接受开放标签尼达尼布治疗的患者中,经常使用剂量调整来管理不良事件。与开始服用尼达尼布的患者相比,继续服用尼达尼布的患者发生剂量调整和永久停药的比例更低。



总结



SSc-ILD患者预后较差,尤其是lcSSc 患者可能在疾病早期发展为ILD,总体上对于该病的治疗原则强调早期干预,目前免疫抑制剂和抗纤维化药物是两大主力,早期采用免疫抑制治疗SSc尚未能证实对ILD的发生带来积极影响,尼达尼布发挥着延缓ILD进展的抗纤维化作用,剂量调整可用来管理不良事件,提高患者长期用药依从性,早期应用尼达尼布或将有利于早期发展为ILD的SSc患者。(审稿专家:高洁教授)


参考文献


1.Zhou Z, Fan Y, Thomason D, et al. Economic Burden of Illness Among Commercially Insured Patients with Systemic Sclerosis with Interstitial Lung Disease in the USA: A Claims Data Analysis. Adv Ther. 2019 May;36(5):1100-1113.

2.Volkmann E. Invited oral presentation at SSc World Congress 2022

3.Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Cyclophosphamide versus placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. 2006 Jun 22;354(25):2655-66.

4.Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, et al. Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 15;176(10):1026-34.

5.Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): a randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med. 2016 Sep;4(9):708-719.

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7.Khanna D, Lin CJF, Furst DE, et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2020 Oct;8(10):963-974.

8.Saunders P, Tsipouri V, Keir GJ, et al. Rituximab versus cyclophosphamide for the treatment of connective tissue disease-associated interstitial lung disease (RECITAL): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2017 Jun 15;18(1):275.

9.NCT03221257. Available at: https://clinicaltrials.gov (accessed March 2022)

10.p029-Merle Bootsma, Madelon Vonk, Els Van Den Ende, et al. Effect of early immunosuppressive treatment on the occurrence of ILD in SSC?

11.p023-Yuko Ota, Yuka Okazaki, Masataka Kuwana, et al. The effects of nintedanib on immunophenotypes in patients with systemic sclerosis associated interstitial lung disease.

12.p138-Gerlando Natalello, Enrico De Lorenzis, Lucrezia Verardi,et al. Eligibility for antifibrotic treatment with nintedanib of patients with systemic sclerosis related interstitial lung disease.

13.oc22-Y. Allanore, D. Khanna, V. Smith, et al. Effects of nintedanib in subjects with limited cutaneous systemic sclerosis(LCSSC) and interstitial lung disease(ILD): date from the SENSCIS trial.

14.p039-Yannick Allanore, Madelon C Vonk, Oliver Distler, et al. Nintedanib dose adjustments in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease(SSc-ILD): 2-vear data from SENSCIS-ON.



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