胰道中国 | 李升平教授：基础研究、前沿技术同心聚力，多学科协作综合诊治胰腺癌
（本文代表专家观点，并经专家审校）
近年来，胰腺癌发病率逐渐攀升，死亡率居高不下，已成为严重威胁国民健康的疾病之一。中山大学肿瘤防治中心胰胆外科是国内较早成立胰腺肿瘤专科的单位之一，是“泛中南地区肿瘤专科联盟”胰腺肿瘤诊治的牵头单位，是广东省抗癌协会胰腺癌专委会主任委员的依托单位。科室位于中山大学附属肿瘤医院黄埔院区。
依托医院大平台，科室积极开展胰腺肿瘤微创手术、纳米刀消融、多学科综合诊疗（MDT）及多项临床研究，以手术为主的多学科综合治疗显著提高了患者的生存期，获得了较高的专科声誉。本期《中国医学论坛报》“胰道中国”栏目，特别邀请了中山大学肿瘤防治中心胰胆外科李升平教授，从胰腺癌的早诊早治、分类而治、综合诊治三方面，分享心得感悟和诊疗经验。
李升平 教授
中山大学肿瘤防治中心胰胆外科主任
教授-主任医师 博士生导师 胰腺癌单病种首席专家
中华医学会外科分会胰腺外科学组委员
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会胆道肿瘤专业委员会主任委员
国际肝胆胰学会中国分会胆道肿瘤专委会常务委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会胰腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会胆道外科医师委员会常务委员
中国研究型医院学会智能医学专委会常务委员
中国民族卫生协会临床医学分会常务理事
海峡两岸医药卫生交流协会胰腺癌学组副主任委员
中国医疗保健国际交流学会胰腺疾病分会副主任委员
广东省健康管理学会副会长
广东省医师协会外科医师分会副主任委员
广东省健康管理学会肝胆胰病学专业委员会副主任委员
Q1：近年来，胰腺癌全球总体发病率及死亡例数逐年上升。据统计，目前胰腺癌5年生存率仍不足10%，您认为胰腺癌防治效果不佳的原因主要有哪些?
李升平教授：作为“癌中之王”，胰腺癌恶性程度高，预后不良。分析主要原因，第一，起病隐匿，早期缺乏典型的症状和体征，多表现为腹痛、腹胀、腹泻等非特异性消化道症状，容易误诊为胃炎、胆囊炎，导致多数患者就诊时已处于中晚期。第二，目前，胰腺癌缺乏有效的药物治疗，晚期胰腺癌的一线治疗方案，如AG或FOLFIRINOX方案的有效率仅为20%~30%。第三，胰腺位于腹膜后，肿瘤易侵犯周围毗邻重要的脏器、血管，导致外科手术根治切除难度大、切除率低；同时有研究发现即使早期胰腺癌亦可发生远处的微转移，易致术后复发。
因此，对有消化道症状者，应排查是否有胰腺肿瘤，对有糖尿病、慢性胰腺炎、肥胖、酗酒等人群应定期体检，从而提高胰腺癌的早期诊断率。另一方面，要加强对胰腺癌发病机制的研究，探索更有效的治疗靶点，研发更有效的治疗药物。
Q2：在胰腺癌的治疗中，外科手术治疗占有重要地位，请您简要回顾一下近年来胰腺癌的外科手术领域取得了哪些进展?微创外科技术又为胰腺癌患者带来了哪些获益？贵单位开展的先进的纳米刀治疗结果如何？
李升平教授：外科手术领域的进展包括理念和技术的共同进步。外科手术理念方面，根治性（R0）切除是目前最有效的胰腺癌治疗方法，根据影像学评估可将胰腺癌分为可切除、交界可切除、局部进展期和转移性胰腺癌。这一理念的提出为胰腺癌的综合治疗、分类而治提供了依据。基于当前的循证医学证据，对伴有CA19-9较高、广泛淋巴结转移的可切除胰腺癌患者及交界可切除患者，可开展新辅助化疗后再行手术治疗，提高R0切除率。对于局部进展期患者，可开展转化手术治疗或纳米刀治疗以提高患者疗效。
手术技术方面，近年来随着微创外科技术的发展，腹腔镜或机器人手术已广泛应用于胰腺外科，与开放性手术相比，其优势在于创伤小、利于患者术后康复，但是否能延长患者的生存期还有待更多前瞻性临床研究数据证实。需要注意的是，微创外科技术的开展需要手术医生具有熟练的基本功，同时合理筛选患者。另一方面，血管外科技术的发展也为胰腺癌手术再添利器，血管缝线的优化、吻合技术的提高、动脉优先原则等帮助手术医生更好地提高了胰腺癌的手术切除率，降低手术并发症。
我院率先开展的纳米刀技术为不能手术的局部进展期患者提供了根治的机会。纳米刀技术的原理是将纳米刀探针插到肿瘤消融区域内部或者周边，在探针之间产生一连串微秒级的1500~3000伏高压低能直流脉冲，使肿瘤细胞膜产生不可逆的电穿孔并导致细胞凋亡，这个凋亡过程模拟了细胞的正常死亡过程。
多年来，我院积累了丰富的胰腺癌纳米刀手术经验，相关研究已发表在国内外权威杂志，同时亦在牵头拟定纳米刀治疗局部进展期胰腺癌的诊疗规范及共识。我们的结果显示，纳米刀使不能手术切除的局部进展期胰腺癌患者中位生存期从6~8个月提高到22~24个月，让我印象深刻的一例患者，术后生存近5年。这一突破性的进展坚定了我们的信心，也为患者带来了生存的希望。当然，需要强调的是，纳米刀手术难度大，手术医生要有丰富的胰腺外科操作技术和肿瘤消融技术，同时手术过程中需超声科的密切配合，另外，纳米刀属于自费项目，费用较高。
Q3：近年来，胰腺癌治疗理念发生转变，不同于以往外科手术的单一治疗方式，胰腺癌的MDT综合治疗理念越来越深入人心。据悉，中山大学附属肿瘤医院的肿瘤单病种规范化治疗管理模式，在国内诸多MDT诊疗模式中可谓独树一帜，请您分享贵院在胰腺癌MDT方面的经验。
李升平教授：MDT是肿瘤治疗的最佳模式，中山大学附属肿瘤医院自1997年开展单病种的MDT综合治疗模式以来，至今已扩展覆盖至16个病种。我院的单病种团队包括了首席专家、多学科核心成员专家、主治医生、住院医生和研究生，从患者入院就诊的单病种门诊到制定MDT治疗方案，实现了贯穿疾病全程的MDT管理，真正为患者提供了就医诊疗的便利和最佳的诊疗方案，从而提高了患者的生存率，改善了患者的生活质量。
2014年，我院成立了胰腺癌的单病种MDT诊疗团队，配备有优秀的多学科专家，包括外科、内科、放疗科、内镜科、病理科、影像科、营养科以及介入科等多个领域的专家。固定的MDT讨论会，为需要多学科诊疗的患者提供了综合治疗的全程管理。同时，作为泛中南地区肿瘤专科联盟胰腺肿瘤诊治的牵头单位，通过远程MDT多学科会诊，服务广大泛中南地区胰腺肿瘤患者，同时为提升基层医院肿瘤防治水平提供帮扶，产生了良好的社会效应。
Q4：胰腺癌间质组织丰富，如何提高肿瘤内部药物的浓度是近年来药物研发的热点，脂质体伊立替康的研发即为代表之一。在转移性胰腺癌的二线治疗中， NCCN、CSCO 等指南将该药物+5 氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）推荐为二线治疗的一级推荐。您如何看待这一药物在胰腺癌中的应用?
李升平教授：晚期胰腺癌的治疗一直是临床难点和重点，亟待有效的治疗方案。脂质体伊立替康以脂质体纳米颗粒包裹伊立替康，增加了药物穿透胰腺癌致密间质的能力，同时延长了伊立替康在局部组织中的作用时间，减少了向代谢物的转化，最终增加了肿瘤中的药物暴露剂量。
全球多中心III期NAPOLI-1研究显示，脂质体伊立替康联合5-FU/LV较5-FU/LV治疗一线基于吉西他滨化疗方案失败的转移性胰腺癌患者，中位总生存期（OS）延长了近2个月（6.1个月对4.2个月，P=0.012，HR 0.67，95%CI 0.49-0.92），中位无进展生存期（PFS）延长了1.6个月（3.1个月对1.5个月，P=0.0001，HR 0.56，95%CI 0.41-0.75）。亚洲人群的生存获益更为显著，纳米脂质体伊立替康联合5-FU/LV组较5-FU/LV组的中位OS延长了5.2个月（8.9个月对3.7个月，HR 0.51，P=0.025），中位PFS延长了2.6个月（4.0个月对1.4个月，HR 0.48，P=0.011）。当前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了脂质体伊立替康二线治疗的适应证，同时这一方案也获得了多个国内外权威指南的推荐。期待其尽快在我国获批上市，为中国患者带来新的治疗方案。未来或可探索脂质体伊立替康替代FOLFIRINOX方案中的伊立替康，用于晚期胰腺癌一线治疗的临床研究。
Q5：对于胰腺癌诊疗的未来发展，您有哪些寄语?
李升平教授：当前，胰腺癌已成为严重威胁我国国民健康的恶性肿瘤之一，加强全民认知，提高早诊早治率是改善预后的关键。治疗方面，首先，需加强基础研究，胰腺组织间质丰富，如何突破间质屏障，提高药物治疗疗效是值得探索的方向；开展免疫治疗探索，如何将胰腺癌这一“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，大大提高免疫治疗的疗效也是未来的研究热点。其次，增进外科技术，如腹腔镜、机器人手术、纳米刀消融的规范化应用也将进一步提高手术成功率，改善患者预后。
关于“胰道中国”
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的消化系统恶性肿瘤，患者5年生存率不足10%，是名副其实的“癌中之王”。为了让大家及时地知晓国内外领域的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办“胰道中国”大师汇栏目，由施维雅中国支持，特邀国内专家进行访谈，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。
关于施维雅SERVIER
施维雅是一家由非盈利性基金管理的国际制药公司，总部位于法国（叙雷讷），在150个国家拥有国际业务。作为一家完全独立的企业，集团平均每年将其营业收入的25%投入到药品研发工作中（不含仿制药），并将所有利润用于企业发展。
施维雅集团将抗击肿瘤作为集团发展核心目标之一，每年有约40%的集团研发投入用于肿瘤学领域。
施维雅中国在肿瘤领域关注的第一个癌种即为胰腺癌领域，目前正在加速为中国临床引入胰腺癌治疗药物脂质体伊立替康。脂质体伊立替康已经在中国台湾地区、美国、欧洲、韩国、日本等多个国家和地区上市，并被《2020 CSCO胰腺癌诊疗指南》列为二线治疗的1级专家推荐（1A类证据）。
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