“科学致胜 共克癌症——2021年辉瑞肿瘤高峰论坛”(←点击会议名称观看系列专题报道)已于8月8日隆重举办。激素受体阳性(HR+)是乳腺癌最常见的分子亚型。CDK4/6抑制剂作为乳腺癌领域最具代表性的靶向药物,在内分泌治疗(ET)基础上的联合治疗不仅为HR+晚期乳腺癌患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)带来了突破性改善,大幅降低了疾病进展和死亡风险,还帮助更多患者免于传统化疗的痛苦,提高了生活质量,革新了临床管理模式,已成为国内外指南推荐的一、二线治疗标准方案。本文中中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授针对我国CDK4/6抑制剂临床应用现状,结合相关研究数据,展望HR+晚期乳腺癌治疗水平提升方向。
徐兵河 教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院国家新药(抗肿瘤)临床研究中心(GCP 中心)主任
主任医师,博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
以第一完成人获国家科技进步二等奖、第二届全国创新争先奖状、何梁何利基金科学与技术进步奖,享受国务院政府特殊津贴
徐兵河教授:循证指导实践,CDK4/6抑制剂联合治疗亟待广泛落地
着力改善薄弱环节,规范CDK4/6抑制剂落地实践
尽管我国乳腺癌5年生存率在逐年提升,但较美国仍存在差距。CDK4/6抑制剂联合ET对于HR+晚期乳腺癌的获益价值已十分明确,也已是国内外指南一致推荐的一线治疗标准方案。但反观中美临床实践现状,美国真实世界研究(RWS)数据显示,自2015年乳腺癌领域首个获批的CDK4/6抑制剂哌柏西利上市至2019年间,美国HR+晚期乳腺癌一线治疗CDK4/6抑制剂联合方案使用率从14%升高至58%,而ET单药方案使用率从51%降低至18%[1],可见CDK4/6抑制剂联合治疗在美国已深入人心;但我国临床中对于CDK4/6抑制剂联合ET的应用仍相对滞后,目前仍以化疗和ET为主。
为了加速推进CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌的规范化落地,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会携手中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会于今年4月发布了国内首部CDK4/6抑制剂专家共识——《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》,已发表于《中华肿瘤杂志》[2]。共识明确指出,“HR+/ HER2-局部晚期/转移性乳腺癌且不合并内脏危象的患者,均是CDK4/6抑制剂联合ET的适用人群。”国内学术界这一应时而为的举措也充分反映了该领域临床需求的迫切性。
从RCT到RWS,哌柏西利疗效和安全性获充分验证
作为随机对照试验(RCT)证据的有力补充,RWS的循证医学地位日益提升,用于客观反映新药方案在真实世界临床实践环境中的获益与风险,帮助优化治疗决策。哌柏西利是全球最早上市的CDK4/6抑制剂,拥有丰富的用药病例数,美国学者今年3月于Breast Cancer Research杂志发表了一项基于Flatiron EHR 数据库的美国RWS,充分验证了哌柏西利对HR+晚期乳腺癌一线治疗的OS获益,这也是CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗发表的首个OS显著获益的RWS数据,为临床应用进一步提供了有力支持。结果显示,相较于来曲唑单药,哌柏西利联合来曲唑用于HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗显著延长了中位OS(未达到对43.1个月,HR 0.58,95% CI:0.46~0.73,P<0.0001)和中位PFS(20.2个月对11.9个月,HR 0.54,95%CI:0.46~0.65,P<0.0001),降低死亡风险达42%,降低疾病进展风险达46%,且不同体力状态评分、是否内脏转移等各亚组均呈现哌柏西利治疗的生存优势[3]。
同时,哌柏西利作为中国最先上市的CDK4/6抑制剂,用药时间最长,用药经验最丰富,在国内各大中心也已积累了大量RWS证据,从临床研究到临床实践全面验证了哌柏西利为HR+晚期乳腺癌患者带来的生存期和生活质量获益。
就用药管理和治疗依从性的层面而言,从《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床应用共识》中我们也清晰看到,在3种CDK4/6抑制剂药物中,哌柏西利在用药期间需要常规监测的指标最少,仅需监测血常规,这也是3种CDK4/6抑制剂均需常规监测的指标[2]。由此,哌柏西利具有一定的依从性优势,也减少了用药监测相关的医疗支出。既往有Meta分析显示,在3种CDK4/6抑制剂中,哌柏西利+芳香化酶抑制剂(AI)停药率最低[4]。
多项Ⅲ期RCT和RWS的结果提示我们,HR+晚期乳腺癌患者越早使用CDK4/6抑制剂,获益越大。这种获益不仅仅体现在患者PFS和OS的延长上,还体现在生活质量的改善和社会价值上。与化疗相比,CDK4/6抑制剂药物口服的便利性可使患者免于住院,也间接减少了因化疗不良反应所致的检查和治疗相关费用,节约了医疗资源和社会资源,使晚期患者在治疗过程中能够更好地回归家庭、回归社会。期待未来,更多患者能从CDK4/6抑制剂联合治疗获益。
胡夕春 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
博士研究生导师
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主任委员
中国抗癌协会临床化疗专委会副主任委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺专委会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
发表论著200多篇,包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和
《肿瘤科常见诊疗问题问答–胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才
中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
胡夕春教授:亚组分析一致性获益,长生存理想通达现实
纵观哌柏西利亚组分析数据,不同人群一致获益
乳腺癌的精细化分层治疗为肿瘤精准治疗树立了典范,因此,对于RCT结果,除了意向性治疗(ITT)人群的总体数据,我们对于不同分层因素的亚组分析结果同样高度关注,这反映了治疗方案的普适价值,也将为指南的推荐、临床决策的制订提供重要依据。PALOMA-2研究已充分确证了哌柏西利联合ET相较于ET单药方案为HR+晚期乳腺癌一线、二线及以上治疗带来的显著生存获益,且无论是否内脏转移、无论是否ET敏感人群中,都显示了一致获益,大大简化了临床实践中对于人群的筛选。
PALOMA-2研究[5]中,相较于安慰剂+来曲唑,哌柏西利+来曲唑一线治疗显著降低ITT人群疾病进展风险44%(中位PFS:27.6个月对14.5个月,HR 0.563,95%CI:0.461~0.687,P<0.0001);仅骨转移亚组疾病进展风险降低59%(中位PFS:36.2个月对11.2个月,HR 0.41,95%CI:0.26~0.63,P<0.0001);内脏转移亚组疾病进展风险降低37%(中位PFS:19.3个月对12.9个月,HR 0.63,95%CI:0.47~0.85,P<0.005),其中既往未使用过ET的内脏转移亚组疾病进展风险降低45%(中位PFS:23.7个月对13.9个月,HR 0.55,95%CI:0.36~0.85,P<0.005),肝转移亚组疾病进展风险降低38%(中位PFS:13.7个月对8.4个月,HR 0.62,95%CI:0.41~0.95,P<0.05),肺转移亚组疾病进展风险降低41%(中位PFS:22.2个月对13.6个月,HR 0.59,95%CI:0.41~0.83,P<0.01),高肿瘤负荷(转移器官数量≥3个)亚组疾病进展风险降低39%(中位PFS:23.7个月对13.8个月,HR 0.61,95%CI:0.46~0.82)。且哌柏西利+来曲唑治疗不良反应可耐受,患者生活质量与来曲唑单药治疗相当。
可见,不论是单纯骨转移还是合并内脏转移,不论是ET敏感抑或是继发性ET耐药的HR+晚期乳腺癌患者,哌柏西利联合ET均能带来显著生存获益。相较于ET单药治疗时代需要筛选肿瘤负荷低/非内脏转移等优势人群,在CDK4/6抑制剂时代,越来越广泛的HR+晚期乳腺癌患者群体从ET+治疗中获益。
让长生存理想通达现实,CDK4/6抑制剂早用早获益
无论美国国家综合癌症网络(NCCN)指南还是《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》,均以高级别明确推荐CDK4/6抑制剂联合ET为HR+晚期乳腺癌一线和二线治疗的优选方案。但从我国目前的临床实践现状来看,CDK4/6抑制剂实际治疗线数更为偏后,发达国家多已为一线治疗。尽管从国内各中心RWS结果来看,CDK4/6抑制剂用于后线治疗效果依然良好,但前期研究也提示,越早启用,越大获益。
复旦大学附属肿瘤医院去年发表的一项RWS纳入了2016年9月至2019年8月期间共130例接受哌柏西利联合ET的HR+晚期乳腺癌患者,其中42例为一线治疗[6]。结果显示,总体疾病控制率(DCR)达到77.4%,临床获益率(CBR)为63.4%,中位随访10.6个月后,中位PFS为9.2个月。应该说,在包含了一线至四线治疗患者的情况下,这已属非常不错的疗效数据。但同时我们也发现,尽管后线治疗也有一定获益,但一线治疗疗效优势明显。基于一系列RCT和RWS数据以及实践经验,在条件允许的情况下,对HR+晚期乳腺癌患者应尽早启用CDK4/6抑制剂。
作为临床医生,我们深知患者的疾苦,希望在指南推荐、适应证获批、患者可及三方面聚力,殷切期待哌柏西利尽快被纳入国家医保药品目录,让CDK4/6抑制剂联合治疗惠及更多患者和家庭!
参考文献
1.MK Downer, et al. 2019 SABCS Poster P5-11-07.
2.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中华肿瘤杂志, 2021, 43(4):405-413.
3.DeMichele A, et al. Breast Cancer Res,2021,23(1):37.
4.El Rassy E, et al. Future Oncol,2018,14(9):891-895.
5.Rugo HS, et al. Breast Cancer Res Treat,2019,174(3):719-729.
6.Liu C, et al. Med Sci Monit,2020,26:e927187.
产品信息摘要(PS)
【药品信息】
商品名称:爱博新®/ IBRANCE®
通用名称:哌柏西利胶囊
剂型:胶囊
主要成份:哌柏西利,其化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮。
分子式:C24H29N7O2
分子量:447.54
【适应症】
本品适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌,应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
【用法用量】
应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。
推荐剂量:哌柏西利的推荐剂量为 125 mg,每天一次,连续服用21天,之后停药7天(3/1给药方案),28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行,除非患者不再有临床获益或出现不可接受的毒性。
当与哌柏西利联用时,芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。
给药方法:口服。应与食物同服,最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致。哌柏西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服。
哌柏西利胶囊应整粒吞服(吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊)。如果胶囊出现破裂、裂纹或其他不完整的情况,则不得服用。
应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服,当天不得补服。应照常进行下次服药。
剂量调整: 建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量(详见说明书)。
【禁忌】
对活性成分或任一辅料过敏者禁用。禁止使用含圣约翰草的制品。
【警告】
无
【药物相互作用】
应避免与强效CYP3A抑制剂、强效CYP3A诱导剂合用。
根据体外研究数据,预计哌柏西利与P-gp或 BCRP 的底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。
哌柏西利可增加摄取转运体有机阳离子转运蛋白OCT1底物类药品的暴露量。(其他药物相互作用详见说明书)
【药物过量】
尚无针对哌柏西利的特效解毒药。如果哌柏西利用药过量,可能出现胃肠道(如,恶心、呕吐)和血液学(如,中性粒细胞减少症)毒性,应给予一般的支持性治疗。
【不良反应】
接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见(≥20%)的任何级别的不良反应为中性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、腹泻、脱发和血小板减少症。哌柏西利的最常见(≥2%)的≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、感染、贫血、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、疲乏和丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高。(详见说明书)
【注意事项】
绝经前/围绝经期女性,接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联合治疗时,必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂抑制卵巢功能。
应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第 15 天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现3或4级中性粒细胞减少症的患者,建议中断给药、减少剂量或延迟开始治疗周期,并进行密切监测。
应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗。患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告,例如发热、寒战、头晕、气短、无力或出血和/或瘀伤倾向加重。
用细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂(包括哌柏西利)与内分泌治疗联用的患者,可能会发生严重,威胁生命或致命的间质性肺病(ILD)和/或肺炎。
重度ILD 或肺炎患者应永久停用哌柏西利。中度或重度肝、肾损伤者慎用。有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方法。
哌柏西利含乳糖。(其他注意事项详见说明书)
【贮藏】
室温保存。开封后的药品请保存于原包装瓶内。
【有效期】
36 个月
【药品上市许可持有人】
名称:Pfizer Europe MA EEIG
注册地址:Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgium
【生产企业】
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Betriebsstatte Freiburg
地址:Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany
国内联系地址:
北京市东城区朝阳门北大街3-7号五矿广场B座8-13层
邮编:100010
电话:010-85167000
产品咨询热线:400 910 0055
详细资料参见药品说明书。
PP-IBR-CHN-0597,Expiration Date:2023-8-24
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