既往研究表明，SSc-ILD患者咳嗽和呼吸困难的严重程度和发作时间各不相同，即使在高分辨率CT（HRCT）显示ILD明显且肺功能受损时，许多患者也无相应症状^[5]，因此依靠症状来驱动SSc-ILD的筛查将延误诊断。

SENSCIS试验是迄今为止在SSc-ILD患者中开展的规模最大的III期临床研究，证实了尼达尼布相比安慰剂显著延缓SSc-ILD患者FVC年下降率达44%^[6]，因此尼达尼布获批了治疗SSc-ILD的适应症。

近期一项SENSCIS试验的事后分析^[4]研究了咳嗽和呼吸困难与SSc-ILD之间的关系，结果显示：基线检查时，在有咳嗽和无咳嗽的患者中，HRCT上纤维化ILD的平均范围分别为37.2%和30.7%，平均FVC占预计值%分别为71.5%和76.7%。有呼吸困难和无呼吸困难的患者中，HRCT上纤维化ILD的平均范围分别为37.7%和31.6%，平均FVC占预计值%分别为71.0%和76.5%（图1）。

结果表明无咳嗽或呼吸困难的患者在HRCT上也显示出相当大的纤维化和FVC损伤，相比之下，基线检查时有咳嗽或呼吸困难的患者的纤维化ILD程度更大，FVC占预计值%更低，因此，出现呼吸道症状可能已非SSc-ILD早期表现，提示需要对SSc-ILD患者进行早期识别以便尽早干预。

图1. 基线存在呼吸道症状的患者疾病严重程度更高

由于缺乏特异性症状，SSc-ILD的早期诊断具有挑战性。研究报道ILD发生发展的最高风险期是在系统性硬化症诊断后的 4-5 年内。在此时间内更需警惕，定期监测肺功能和/或HRCT有利于早期发现ILD的发生和发展。此外，SSc-ILD 的临床病程差异很大，从临床上无症状且稳定的轻度疾病到进行性进展且可显著缩短生存期的侵袭性疾病均可发生^[7]。2020年欧洲发布了SSc-ILD专家共识^[8]，在以下6个方面达成了共识：危险因素、筛查、诊断和严重程度评估、治疗开始和选择、疾病进展以及治疗升级，为SSc-ILD的早期诊断和管理提供了指导。

危险因素方面，对以下声明达成共识：男性、呼吸道症状、非裔美国人种、弥漫性皮肤型SSc、吸烟史和存在抗拓扑异构酶I抗体会增加SSc 患者的ILD 风险。

筛查方面，对以下声明达成共识：所有SSc 患者应在基线时使用HRCT 筛查ILD，并检查肺功能（用力肺活量[FVC] 和一氧化碳弥散量[DLco]），以提供基线参数（表1）。应定期对所有SSc 患者进行肺功能监测。

表1. 2020年欧洲SSc-ILD专家共识对于疾病筛查的推荐

在讨论中，一些小组成员指出，考虑到辐射暴露的潜在风险，特别是那些疾病稳定的患者，应避免过度使用HRCT。近年来HRCT 技术进步很大，低剂量HRCT扫描辐射量更低，仍可获得高质量的扫描结果。现在单次高质量HRCT 检查的累积辐射量一般为1.5-2.5 mSv。

诊断和严重程度评估方面，达成以下共识：诊断SSc患者的ILD的主要工具为HRCT，并以肺功能检查（FVC 和DLco）和呼吸道症状临床评估作为支持性诊断工具。SSc 患者的ILD严重程度应采用多个指示变量进行综合评估： HRCT 纤维化评分，肺功能，呼吸困难（有或无6分钟步行试验）等呼吸系统症状，以及运动引起的氧饱和度降低和生活质量。

疾病进展方面，对几种疾病进展评估方法（治疗中或未治疗的患者）达成共识：肺功能检查的变化（FVC和DLco绝对值或FVC下降）、HRCT纤维化程度或特征的变化、运动引起的氧饱和度变化，以及临床症状的恶化。

SSc-ILD的治疗时机很关键，对于SSc-ILD患者何时应接受药物治疗或应接受何种治疗，目前尚无既定的算法。然而，人们越来越认识到早期治疗SSc-ILD对改善患者预后的重要性，因为纤维化导致的肺功能丧失无法恢复，肺功能下降与死亡率之间存在着密切的关联^[5]。2020年欧洲SSc-ILD专家共识^[8]推荐尼达尼布（单药治疗或与麦考酚酸酯合用）作为起始治疗或升级治疗的有效选择（表2）。

表2. 2020年欧洲SSc-ILD专家共识对于SSc-ILD治疗的推荐

那么尼达尼布早期治疗SSc-ILD是否能带来更好的临床获益呢？ 前面提到，呼吸道症状出现可能是SSc-ILD的非早期表现，那么基线检查时无咳嗽和/或呼吸困难患者相比有咳嗽和/或呼吸困难患者抗纤维化治疗的效果是否存在差异？

来自SENSCIS试验的事后分析^[4]，根据患者对圣乔治呼吸问卷（SGRQ）中问题的回答，评估了基线检查时有无咳嗽和呼吸困难SSc-ILD患者的FVC下降率，以及52周内尼达尼布相比安慰剂的疗效和安全性。

在575名基线填报咳嗽信息的患者和574名基线填报呼吸困难信息的患者中， 114名患者（19.8%）没有咳嗽，172名患者（30.0%）没有呼吸困难。在574名填报两种症状信息的患者中，353名患者（61.5%）同时出现咳嗽和呼吸困难，156名患者（27.2%）仅出现咳嗽或呼吸困难，65名患者（11.3%）既无咳嗽也无呼吸困难。

基线有无咳嗽亚组的结果

在安慰剂组，基线检查时有咳嗽和无咳嗽的患者在52周内FVC的下降率相似。在无咳嗽的患者中，尼达尼布相比安慰剂在降低FVC下降率方面的效果在数值上比咳嗽患者更为明显（差异：74.4ml/年 vs 31.5 ml/年），但探索性交互作用P值并未表明这些亚组之间的治疗效果存在异质性（P=0.38）（图2）。在尼达尼布组和安慰剂组中，出现导致停药的不良事件的患者比例在基线有咳嗽的患者中分别为15.7%和6.5%，在基线无咳嗽的患者中分别为17.2%和17.9%。

图2.基线时有无咳嗽亚组52周内 FVC的下降率

基线有无呼吸困难亚组的结果

在安慰剂组中，基线检查时有呼吸困难和无呼吸困难的患者的FVC下降率相似。在无呼吸困难的患者中，尼达尼布相比安慰剂在降低FVC下降率方面的效果在数值上比有呼吸困难的患者更明显（79.8 ml/年vs 25.7 ml/年），但探索性交互作用P值并未表明这些亚组之间治疗效果存在异质性（P = 0.20）（图3）。在尼达尼布组和安慰剂组中，出现导致停药的不良事件的患者比例在基线有呼吸困难的患者中分别为17.7%和7.8%，而在基线无呼吸困难的患者中分别为11.5%和10.6%。

图3.基线时有无呼吸困难亚组52周内 FVC的下降率

基线有无咳嗽合并呼吸困难亚组的结果

在安慰剂组中，同时出现咳嗽和呼吸困难，仅出现咳嗽或呼吸困难，既无咳嗽也无呼吸困难的患者的FVC下降率相似。在症状较少或无症状的患者中，尼达尼布相比安慰剂在降低FVC下降率方面的效果在数值上更为显著，但探索性交互作用P值并未表明各亚组治疗效果的异质性（P=0.14）（图4）。

图4.基线时有无咳嗽合并呼吸困难亚组52周内FVC的下降率

这项发表在影响因子7.046分的Rheumatology杂志上的SENSCIS试验事后分析^[4]告诉我们，与无呼吸困难或咳嗽的患者相比，数值上基线检查时有咳嗽或呼吸困难的患者的纤维化ILD程度更大，FVC占预测值%更低，但无咳嗽或呼吸困难的患者在HRCT上也显示出明显的纤维化和FVC损伤，来自硬皮病肺研究（SLS）I^[9] 和 II ^[10]的数据表明基线时存在咳嗽与较低的DLco、更严重的呼吸困难和更大程度的HRCT纤维化相关，但与较低的FVC无关。这些发现强调，呼吸道症状可能是SSc-ILD的晚期表现，无论SSc患者症状如何，均应按照专家的建议对所有SSc患者在诊断时进行ILD的筛查。

SENSCIS事后分析中，基线时有无咳嗽或呼吸困难亚组之间，接下来的一年中肺功能下降率没有差异。这与EUSTAR数据库中对535例SSc-ILD患者的数据分析一致，该研究发现基线检查时有或无呼吸困难的患者FVC的下降在5年内没有显著差异^[11]，提示定期监测所有SSc-ILD患者病情进展的重要性，而不仅仅是有严重ILD或有症状的患者。

与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者在各亚组的FVC下降率均较低。有趣的是，根据HRCT上纤维化ILD的程度，无呼吸困难和咳嗽的亚组在基线时的病情较轻，但我们观察到了尼达尼布在减缓FVC下降率方面更大的作用，因此不应以咳嗽或呼吸困难作为SSc-ILD“严重”到需要治疗的指标。该领域的专家建议，SSc-ILD是否开始治疗应基于联合评估，包括多种疾病严重程度衡量标准（例如HRCT上纤维化程度、肺功能结果、症状）以及其他因素（进展的风险因素和患者偏好等），及时治疗SSc-ILD可能有助于保护肺功能并最终改善预后。