星火计划·扬帆行动子项目“肿瘤精准诊疗规范化系列培训项目”内容精粹

导语：

为响应“健康中国”战略部署，落实“健康中国行动”要求，提升我国广大基层肿瘤医生的临床诊疗能力，提高临床肿瘤学研究的整体水平，依托国家卫生健康委相关司局指导下的“星火计划”项目，北京市希思科临床肿瘤学研究基金会（CSCO）和中国医学论坛报共同发起“星火计划·扬帆行动——基层肿瘤专科能力建设大型公益项目”，提升基层医院肿瘤规范诊疗的理念。“星火计划·扬帆行动”项目组发起“精准诊疗，检测同行”——肿瘤精准诊疗规范化系列培训项目，项目得到上海桐树生物科技有限公司的公益支持。此次项目培训内容覆盖肺癌、肝胆胰肿瘤、胃肠肿瘤、泌尿肿瘤四个方向，邀请了国内众多经验丰富的肿瘤科医生参与交流。自启动以来，已在全国范围内举办了22场诊疗线上会议，旨在促进肿瘤患者基因检测规范，与广大临床医师共同分享肿瘤精准治疗的经验。本文整理会议精要如下，以飨读者。

2020世界肺癌大会（WCLC）新辅助治疗依然备受关注，众多临床研究表明新辅助靶向药物（埃克替尼、阿替利珠单抗）能够清除NSCLC（非小细胞肺癌）微小残留病灶、降低肿瘤复发风险。在研究中证实TAK-788、Poziotinib、Amivantamab （JNJ-6372）三大靶向新药平分秋色，对EGFR 20ins治疗振奋人心。KRAS G12C抑制剂MRTX849表现同样惊艳。这些药物的研究进展也推动了分子诊断应用的进展。

LCMC3研究、CHIO3（AFT-46）研究等多项临床研究均显示免疫新辅助的疗效让人振奋，安全性良好，证实了新辅助免疫治疗对可手术NSCLC患者的安全性和耐受性，以及前所未有的病理反应。

ctDNA DDR（DNA损伤反应）通路突变预测阿替利珠单抗单药治疗NSCLC，DDR通路存在共突变可能成为预测ICBs治疗获益的潜在生物标志物，其研究结果还有待进一步验证。期待开启ctDNA作为免疫新辅助疗效预测生物标志物的先河。

后续还有大量的研究集中在免疫新辅助及序贯免疫辅助治疗的方向，期待这些研究结果，能够为早期可手术的NSCLC患者的治疗，带来更多的令人鼓舞的结果

IMbrave150研究结果进一步支持一线阿特珠单抗+贝伐珠单抗用于初治不可切除HCC患者能获得总体临床获益，并于今年获得NCCN作为HCC（肝细胞癌）和胆道癌的一类治疗方式推荐。一项名为Study22的临床试验表明，在二线治疗为主的HCC患者中，单次、负荷剂量的替西木单抗联合每月1次的德瓦鲁单抗显示出良好的临床活性。

多项研究表明肝胆肿瘤治疗中FGFR、MEK、IDH、HRR等基因抑制剂可以作为基因突变患者的潜在的治疗靶点，缩小肿瘤，提升疾病控制率，使肝胆肿瘤患者获益。胰腺癌患者使用泛癌种的药物之前，NCCN指南推荐做MSI-H或者NTRK融合基因检测。《胰腺癌NCCN遗传/家族高危评估指南》建议检测ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2等基因筛查家族性胰腺癌。

肝胆肿瘤免疫超进展相关基因有MDM2、MDM4、CDKN2A、CDKN2B、DNMT3A等。正向调节因子有POLE、KRAS、TP53、PBRM1，负向有EGFR、STK11、JAK1/2。目前必须仍需要进行进一步的研究，以验证具体的疗效调节因子的突变作为预测性生物标志物。桐树基因新开发了专门针对肝胆胰肿瘤基因检测panel，包含103个基因，除了各指南推荐的靶点外，这个检测panel还包含免疫超进展、免疫正负调节相关分子标志物以及化疗相关位点。提供靶向、免疫、化疗、DDR、MSI全面检测，覆盖突变、融合、扩增多种突变类型，进行严格质控的肝胆胰肿瘤panel，提供最大化的临床价值。

NCCN指南和2020年肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识，推荐MSI/MMR、PD-L1、TMB作为免疫治疗前的疗效预测标志物。目前研究数据支持推荐等级最高的为MSI/MMR，其次为PD-L1。

①ctDNA术后复发风险预测效果比传统临床风险模型更优；②可检验微小细胞残留；③精准指导II/III期CC患者术后辅助化疗；④动态评估III期CC患者术后辅助化疗疗效；⑤评估LARC（局部进展期直肠癌）新辅助治疗疗效；⑥CRCLM（结肠癌肝转移）转化治疗不同阶段的预后作用。

此外，ctDNA可在疾病管理全程指导选择治疗方案。如在围手术期，血液中检出ctDNA预示患者较差的预后，提示治疗方案可以做差异化选择。手术切除的CRC患者辅助化疗之后，依存在复发情况。因此可以通过ctDNA状态区分辅助治疗获益人群。一方面可降低复发风险，另一方面是对不需要进行辅助化疗患者仅临床观察，避免辅助化疗带来不必要的毒副作用。目前最大的CRC队列研究表明ctDNA可预测复发风险，并且是监测治疗应答的更可靠的生物标记物。

随着对mCRC（伴BRAF基因突变的转移性结直肠癌）分子病理特征了解的逐渐深入，多个指南对分子标志物检测的推荐也越来详细，NGS检测的比例也越来越高。mCRC治疗靶点分为EGFR和VEGFR信号通路，在EGFR检测时还需要进行下游通路更多的检测，阻断下游基因的突变，根据不同的基因突变选择不同的治疗方案。NCCN（2021）肠癌分子检测共识与临床应用中结肠癌术后复发风险和辅助化疗章节增加了Immunoscore和ctDNA两种检测方法。NCCN指南推荐mCRC/GC患者进行NTRK融合检测，FDA批准拉罗替尼（拜耳）用于NTRK融合且无其它合适靶点的转移性实体瘤成人和儿童患者的治疗。NCCN指南推荐mCRC/GC患者进行HRE2扩增检测。NGS可同时评估众多突变和分子事件（如扩增，缺失，TMB和MSI状态），当组织样本量有限时，可以考虑NGS代替对单个生物标记物，进行多基因突变状态评估。如果是无法获取组织样本，可以考虑进行血浆ctDNA检测。目前FIGHT研究旨在研究FGFR单抗一线治疗晚期胃癌，探索异病同治机会。

胃癌免疫治疗需要寻找合适的生物标记物。pembro是FDA批准的首个一线用于MSI-H或dMMR晚期肠癌的PD-1单药，有望改变 MSI-H晚期肠癌患者的一线治疗模式，且pembro获益不受BRAF基因状态影响。目前指南推荐的生物标记物为PD-L1、MSI-H/dMMR，MSS、TMB-H、POLE/POLD1、LRP1B、MDM2/4等免疫超进展因子存在潜在价值，有待进一步研究。

PBRM1/DDR突变与肾癌患者免疫治疗获益显著相关，ctDNA动态监测可预测免疫疗效并辅助判断超进展/假性进展，MMR 基因与前列腺癌患者免疫治疗疗效正相关，（转移性去势抵抗性前列腺癌）mCRPC患者后线选用免疫治疗均需要进行MSI-H/dMMR 检测，膀胱癌中免疫治疗biomarker研究众多：PD-L1|TMB|DDR|neuronal分型|MDM2扩增等，需进行综合检测。上尿路上皮癌FGFR2/3基因突变频率高于膀胱癌。FGFR3状态与铂类化疗的不良预后有关，这可能促使探索FGFR3突变型尿路上皮癌围手术期治疗的非化疗方法。ATM、RB1、FANCC突变型尿路上皮癌患者顺铂类新辅助化疗PFS/OS提高，BRCA2突变型尿路上皮癌患者铂类化疗有效率提高。

前列腺癌HRD（HRR）检测的意义不言而喻。不同类型前列腺癌患者适用的HRD检测不同：转移性前列腺癌患者推荐进行胚系+体系基因检测；非转移性前列腺癌患推荐进行胚系基因检测；没有诊断为前列腺癌但是符合家族史检测标准的的男性，推荐进行胚系基因检测。

NCCN指南推荐，PC患者需要进行DDR基因检测，因为PC患者胚系及体系的高突变携带率，DDR基因与前列腺癌预后不良高度相关，研究表明DDR基因缺陷提示铂类敏感性，这与前列腺癌治疗方案选择息息相关。