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2022 ATS | 进行性肺纤维化治疗又添新数据,最新指南如何推荐?

2022-07-22作者:mayy资讯
呼吸

2022年美国胸科学会(ATS)年会已于2022年5月13-18日在美举行。在间质性肺疾病(ILD)领域,抗纤维化治疗已成为特发性肺纤维化(IPF)的标准治疗,然而,对于除IPF以外的进行性肺纤维化(PPF)的治疗应该如何选择?本次大会发布的关于PPF治疗的临床实践指南将为您揭晓答案!有关IPF和PPF治疗的最新进展又有哪些?让我们一起来先睹为快!


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金洪 教授

四川大学华西医院呼吸与危重症医学科 教授 主任医师

四川大学华西广安医院呼吸科学科主任

中国老年医学会间质性肺病学术委员会副主任委员

中国罕见病联盟呼吸病学分会常务委员

中华医学会间质性肺疾病学组委员

中国医师协会间质性肺疾病工作委员会委员

四川省医学会间质性肺病学组组长

四川省呼吸疾病临床医学研究中心间质性肺病专业组组长

《中华结核和呼吸杂志》通讯编委及评审

发表论文30余篇,参编专著5部,主编2部,主译1部,主审1部

擅长领域:肺间质疾病的发病机理及影响因素;Ⅱ型上皮细胞损伤后产生纤维化的信号通路;骨髓及胚胎干细胞核糖核酸干扰的应用;抗纤维化药物的敏感及耐药机理研究;特定基因敲除后对纤维化进程的影响



1ATS/ERS/JRS/ALAT 临床实践指南对于PPF的治疗推荐


ATS/ERS/JRS/ALAT共同发布的成人IPF和进行性肺纤维化(PPF)管理指南[1]对于PPF治疗的循证推荐如下:


建议尼达尼布用于治疗除IPF以外的纤维化ILD标准治疗失败的PPF患者(有条件推荐,低质量证据)。


建议研究尼达尼布在表现为PPF的特定类型的非IPF ILD中的疗效、有效性和安全性。建议进一步研究吡非尼酮在1) 通常表现为PPF的非IPF ILD 和2)表现PPF的特定类型的非IPF ILD的疗效、有效性和安全性。


2IPF早期开始尼达尼布治疗获益更大


在真实世界中,IPF的严重程度与尼达尼布的疗效和耐受性之间的关联尚不清楚。一项队列研究[2]回顾性分析了162例使用尼达尼布治疗的IPF患者的病历,根据开始治疗时IPF的严重程度分为晚期组和早期组,比较两组的尼达尼布疗效和耐受性。


结果发现, 晚期组12个月内IPF急性加重的发生率显著高于早期组(10.77% vs 2.04%,p=0.016),晚期组的中位生存时间明显短于早期组(18个月 vs 42个月,p<0.0001)(图1)。两组之间的任何不良事件无显著差异。表明与重度IPF患者相比,轻度IPF患者使用尼达尼布的疗效和耐受性更优。


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1. 12个月内急性加重率及生存时间对比


3尼达尼布长期治疗IPF的疗效和安全性


来自波兰一项多中心回顾性纵向PolExNIB研究[3]描述了尼达尼布在大量真实世界IPF患者中的长期疗效和安全性。结果显示:共纳入501例患者,大多数(66.7%)的患者长期接受推荐剂量的尼达尼布治疗,33.3%的患者需要减量。接受尼达尼布治疗的IPF患者的FVC的中位年下降率为:第一年:-60ml(-1.7%预计值),第二年:-60mL(-1.6%预计值),第三年:-100mL(-2.6%预计值)。最常见的不良反应包括腹泻(45.3%)、食欲下降(29.9%)、腹部不适(29.5%)、体重减轻(32.1%)、恶心(20.8%)、疲劳(19.2%)、肝转氨酶升高(15.4%)和呕吐(8.2%)。


4尼达尼布在IPF患者中的真实用药依从性轨迹


覆盖天数比例(PDC)是衡量依从性的常用指标。然而,PDC本身无法区分不同的依从模式。基于群体的PDC轨迹模型(GBTM)可以识别随时间推移的依从模式。本研究旨在确定IPF患者使用尼达尼布的不同依从性轨迹[4]。共纳入1,798例患者,计算连续12个月(30天/月)的PDC, 采用二分法,PDC≥0.8被认为依从性好。


GBTM将患者分为五个依从轨迹组(图2),43.2%的患者始终高度依从(平均PDC 0.92)。12%的患者中度依从,包括依从性最初降低然后改善(平均PDC 0.68)。其他三个组包括依从性逐渐下降(9.7%,平均PDC 0.72)、中间下降(13.7%,平均PDC 0.36)和快速下降(21.4%,平均PDC 0.13)。与其他四组相比,高度依从性组基线时更年轻,男性更多,特殊处方药更少。


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图2. IPF患者不同依从性轨迹


结论:GBTM确定了IPF患者队列中尼达尼布依从性的不同模式。与传统的PDC指标(如依从百分比或平均PDC)相比,识别依从轨迹组并了解患者特征将为个性化干预提供更多可操作的信息。


5在免疫抑制基础上添加抗纤维化治疗对PF-ILD患者的效果


在真实世界中,在免疫抑制治疗中添加抗纤维药物的临床益处仍不确定。一项回顾性研究[5]分析了68例除外IPF的PF-ILD患者,旨在阐明PF-ILD患者在免疫抑制剂治疗中添加抗纤维化药物的疗效。所有PF-ILD患者均接受皮质类固醇和其他免疫抑制剂治疗,包括环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤。


结果发现, 经免疫抑制治疗的PF-ILD患者添加抗纤维化药物治疗后减少了之前单用免疫抑制治疗时FVC的下降(治疗前12个月、治疗期间和治疗后12个月分别为:1.89±0.61、1.68±0.55和1.70±0.52 L;P<0.0001,P=NS)(图3)。


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图3.抗纤维化药物治疗前后FVC的下降


6尼达尼布对PF-ILD患者循环生物标志物的影响


来自INBUILD试验的数据分析了尼达尼布对上皮损伤、炎症和细胞外基质(ECM)周转循环生物标志物的影响[6]。共纳入663例PF-ILD患者(尼达尼布组332例,安慰剂组331例)。在基线检查时以及第12、24、36和52周时采集血样。


52周内,与安慰剂组相比,尼达尼布组的涎液化糖链抗原(KL-6)、表面活性蛋白D(SP-D)、上皮损伤标志物(CA-125和CA19-9)水平较基线在治疗相关的倍数变化中有所降低, CA-125的组间差异最显著(图4)。表明尼达尼布降低了上皮损伤标志物的循环水平。早在治疗第12周即可观察到这些生物标志物的变化。


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图4. CA-125在52周内自基线的倍数变化


7尼达尼布治疗PF-ILD患者影像学特征的变化


这项INBUILD探索性子研究[7]分析了尼达尼布对总纤维化程度和HRCT特定特征的影响。共纳入350例PF-ILD患者(尼达尼布组172例,安慰剂组178例),从基线检查到第52周,总纤维化程度和特定放射学特征程度的变化被定性评估为更好/相同/更差或更多/相同/更少。


研究发现,从基线到第52周,与安慰剂组相比,尼达尼布组的总纤维化程度“更差”的比例更低(25.0% vs 28.1%),而“更好”(4.7% vs 1.7%)的比例更高(图5),HRCT上特定放射学特征恶化的比例在数值上更低。在非UIP样纤维化模式的患者中,尼达尼布相比安慰剂可显著降低磨玻璃混浊程度恶化的风险(22.1% vs 44.1%;OR:0.43;p=0.032)。表明基于定性视觉评分,52周内总纤维化程度和HRCT的具体特征变化很小,尼达尼布治疗与磨玻璃混浊程度恶化的风险较低相关。


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图5. 第52周时总纤维化程度的变化


8PDE4B优先抑制剂BI 1015550对IPF患者肺功能的影响


磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂具有抗炎和抗纤维化作用,优先抑制特定亚型可提高耐受性。BI 1015550是一种新型口服PDE4B优先抑制剂,在此次大会中公布了三项研究成果,表明其治疗IPF极具前景。


在一项纳入15例患者的Ic期试验[8](NCT03422068)中,已证明30天内未接受背景抗纤维化治疗(尼达尼布或吡非尼酮)的IPF患者对18 mg BI 1015550的耐受性良好,仅有一例严重的失眠不良事件被认为与药物有关,这是这项试验中唯一导致停药的不良事件。随后一项随机、双盲、多中心、2期试验[9](NCT04419506)研究了BI 1015550在IPF患者中的安全性和有效性,以重磅摘要(LBA)的形式发布。


试验纳入147例FVC占预计值%≥45%的患者,在进入研究前至少8周未接受抗纤维化治疗(非AF)或接受稳定剂量的抗纤维化治疗(AF),按2:1随机分配到接受BI 1015550 18 mg bid(非AF n=48;AF n=49)或安慰剂(非AF n=25;AF n=25)治疗12周。主要终点是12周时FVC(mL)较基线的变化。主要分析基于贝叶斯方法,用重复测量混合模型(MMRM)进行敏感性分析。


结果发现,在贝叶斯分析中,BI 1015550相比安慰剂,在非AF组的FVC中位变化为 5.7 mL vs 81.7 mL中位差异为88.4 mL,BI 1015550优于安慰剂的概率为99.8%)。在AF组的FVC中位变化为 2.7 mL vs –59.2 mL(中位差异为62.4 mL,BI 1015550优于安慰剂的概率为98.6%)。敏感性分析中安慰剂组下降幅度更大(图6)。服用BI 1015550的患者出现任何不良事件(AE)的比例高于安慰剂(非AF组: 65% vs 52%,AF组:73% vs 68%),最常见的AE是腹泻,严重AE和重度AE在两组中无明显差异。


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图6. 使用贝叶斯分析或MMRM评估的FVC较基线的变化


结论: BI 1015550单用或在抗纤维化治疗的基础上加用在较短时间内(12周)可减少IPF患者部分肺功能丧失。值得进一步研究BI 1015550治疗纤维化ILD的获益。


参考文献

[1] Raghu G, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2022 May 1;205(9):e18-e47.

[2] P426 - M. Kato, et al. The Differences in Efficacy and Tolerability of Nintedanib Based on the Severity of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

[3] 410 - S. Majewski, et al. A Real-World Multicenter Retrospective Observational Study on Polish Experience with Nintedanib Therapy in Patients with IPF: The PolExNIB Study

[4] 511 - A. J. Epstein, et al. Real-World Medication Adherence Trajectories of Nintedanib Among Idiopathic Pulmonary Fibrosis Patients

[5] P428 - K. Sugino, et al. Efficacy of Antifibrotic Treatments in Patients with Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease

[6] 402 - T. M. Maher, et al. Effects of nintedanib on circulating biomarkers in subjects with progressive fibrosing interstitial lung diseases (ILDs)

[7] S. L. Walsh, et al. Changes in Radiological Features in Patients with Progressive Fibrosing ILDs Treated with Nintedanib: A Sub-Study of The INBUILD Trial

[8] 421 - T. M. Maher, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of BI 1015550 in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis

[9] 423 - L. Richeldi, et al. Safety and Efficacy of BI 1015550, a Preferential Inhibitor of Phosphodiesterase 4B, in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis: a Phase 2 Trial



审批号:SC-CN-08767

有效期至:7/16/2024

仅供相关医药专业人士进行医学科学交流


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