随着靶向治疗的不断发展，肺癌从“一种病”变成“一组病”，多种肺癌的相关驱动基因已经进入临床阶段，它的耐药机制成为我们的重点研究对象。它的耐药机制按照位点去划分，我们分为三大类，一种就是靶点修饰，所谓的在靶耐药机制，包括C797S、G796X、 T790M等等。  

EGFR靶外的耐药机制，包括下游信号的异常激活以及旁路信号的激活。另外还有组织学的一个转化，这三大耐药机制成为我们的重点研究对象。一代EGFR-TKI治疗之后发生耐药，它的主要机制是以T790M突变为主，这个饼图告诉我们，T790M突变发生的概率可以达到60%左右，主要的机制就是由于T790M突变之后发生了位阻效应，从而使一代二代EGFR-TKI与EGFR的结合发生了阻碍。因此EGFR和ATP的结合能力提高了，加强了信号的传导，从而促进了肿瘤的增殖。二代EGFR-TKI引入了一个共价键的结合，它在喹唑啉母环的基础上引入了一个丙烯酰胺结构，形成了一个共价键的结合，因此跟EGFR结合之后，形成了一个不可逆性的结构，因此它的结合更为牢固了。但是即便是这样，也没有能够完全覆盖T790M突变这样一个耐药机制，因此后期它的耐药机制仍然是以T790M突变为主，它的占比能够达36%~48%。达可替尼后线治疗的耐药机制没有具体的数据，但是我们看到它的序贯治疗，应用奥希替尼有效，推测它的耐药机制与T790M突变有一定的关系。由于二代EGFR-TKI对于常见/罕见以及复合突变的广泛抑制作用，所以耐药之后我们通过这个模式图可以看到，它细胞内的T790M突变的丰度会更高，纯度也会更高，明显的优于一代EGFR-TKI，因此在临床上可能会有这么一个推测，就是2+3这样的序贯模式，有可能会优于1+3的序贯模式。但是是否真的2+3会优于1+3，需要我们在临床实践中增加循证医学证据来加以验证。三代EGFR-TKI奥希替尼的研发其实是专门是为了应对EGFR-TKI的T790M突变这个耐药机制，可以说它是T790M突变的一个克星。以下模式图给我们展示了它的机制，由于T790M发生了突变，甲硫氨酸就替换了苏氨酸，因此这个位置的体积就会增大，因此就会发生一个位阻效应，从而导致吉非替尼与EGFR实现不了结合。  我们三代EGFR-TKI奥希替尼在吉非替尼的基础上做了一个改构，将喹唑啉环改构成了嘧啶环，体积变得更小，同时它又增加了一个迈克尔加成效应，有一个不饱和丙烯酰基和C797形成一个共价键，而且还保留了氨基嘧啶与M793形成氢键的这样一个结合，因此它与EGFR的结合会变得更加牢固不可逆，它的体积会变得更小，结构会变得更优化，得以避免位阻效应，与EGFR形成了一个特别紧密的，不可逆性的结合，因此就完美的规避了T790M突变产生的位阻效应，使三代EGFR-TKI继续能够发挥抗肿瘤的效应。所以如果一代二代EGFR-TKI发生了T790M耐药突变，三代EGFR-TKI可以进行相应的一个对抗，继续产生一定疗效。

三代EGFR-TKI一线和二线治疗的继发性耐药机制是有所不同的。我们通过这两个小样本的临床研究，可以看出一线使用奥希替尼，未知的耐药机制可以达到59%，而二线治疗之后，未知的耐药机制就会明显下降，那么一线选择了三代EGFR-TKI之后， FLAURA研究告诉我们，除了耐药机制变得更加复杂之外，也会给我们的后续治疗带来挑战。我们会发现奥希替尼治疗之后，后续有68%的病人接受了化疗，提示我们奥希替尼一线治疗之后，后续的治疗方案是有限的。基于不同耐药机制的治疗探索，可以让我们更加精准的施治，让病人获得更好的疗效，明明白白地让病人获益。

因此针对不同的耐药机制，我们有不同的耐药策略，希望有更多的治疗方案以及新的药物不断地被研发，来充实对抗耐药机制的治疗，使病人获得更好的疗效。针对不同的耐药机制的精准治疗，可以给病人带来OS的进一步获益。我们能看出，将一代/二代/三代TKI合理的排兵布阵，针对不同的耐药机制进行精准治疗，我们的 OS是在不断提高， FLAURA研究显示奥希替尼可以使OS达到38.6个月，使病人获得了非常长的生存。