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我们一起来看一下生存数据的梳理。第一栏是PFS,从一代/二代/三代的PFS来看,疗效最好的是三代奥希替尼,PFS可以达到18.9个月,而OS数据同样也是奥希替尼居高达到了38.6个月,这样的数据告诉我们一代更比一代强,奥希替尼 PFS和OS获得了双丰收,是目前唯一具有生存获益的EGFR-TKI。
对于存在脑转移这种难治型亚型的病人而言,一个网状的荟萃分析告诉我们,权衡了OS和PFS之后,我们会发现三代EGFR-TKI以及EGFR-TKI联合立体定向放疗或全脑放疗,这两种治疗策略是最有效的,可以使脑转移的进展风险明显下降,其他的一代/二代EGFR-TKI单独使用或者联合使用,疗效会比这两种治疗策略差,也提示我们在针对脑转移的病人要做好排兵布阵。
对于三代EGFR-TKI而言,对于脑转移治疗的疗效是它非常大的一个优势。FLAURA研究告诉我们,奥希替尼一线治疗脑转移是非常有效的,可以使PFS达到15.2个月,而对照组只有9.6个月。对于新研发的阿美替尼和伏美替尼而言,无论是从总体人群的PFS还是ORR,以及中枢神经的ORR和DCR方面,在二线治疗脑转移都获得了一定的疗效。同样奥希替尼和吉非替尼在辅助治疗方面也取得了对于降低脑转移复发风险和推迟复发以及转移高峰的疗效。尤其是奥希替尼在ADAURA研究中是显著地降低了术后脑转移的复发风险,而一代EGFR-TKI对于脑转移的复发风险没有降低作用。
另外通过FLAURA研究和AURA3研究告诉我们,奥希替尼无论是一线使用还是二线使用,对于中枢神经转移的患者都具有相应的疗效,明显的优于对照组。以上就是EGFR-TKI疗效的数据,以及对于一些特殊人群存在不同的疗效。其中敏感突变 L858R这一类人群占敏感突变的一半左右,但是它的疗效和19外显子缺失突变有明显的不同。
下述10个临床数据告诉我们,无论是PFS方面还是 OS方面,19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的人群,它们的数据都有显著差异。提示我们这两种突变是两种不同的亚型,我们需要给予病人不同的治疗策略。另外除了19外显子缺失突变以及21外显子L858R突变之外,还有10%~15%的非小细胞肺癌会发生非经典突变,非经典突变包括20外显子插入突变以及复合突变和单一非经典突变。对这部分病人而言,其实临床数据是比较少,那么它的治疗效果和选择什么样的EGFR-TKI我们目前其实也是不是很清晰。
我们有以下5项研究是关于中国EGFR突变人群的少见突变类型以及发生比例的研究。给出的结论是G719X、L861Q、S768I突变基本上能占到总体人群的2%~10%,而20外显子插入突变能占大约1%~5%,原发性的T790M突变能够占到约0%~5%左右。针对G719X、L861Q以及S768I突变,我们会发现它分别发生在18外显子,21外显子以及20外显子的插入的位置,但是由于它们对 TKI与疏水口袋的结合影响不大,因此这三个少见突变对于EGFR-TKI的治疗基本上影响不大,虽然有区别,但是影响不大。
这项研究告诉我们,针对三种少见突变,无论是一代EGFR-TKI还是二代EGFR-TKI还是三代EGFR-TKI都分别具有相应的疗效。
对于三代TKI而言,疗效最好的还是敏感突变的两种类型,对于L861Q它能够达到15.2个月左右的一个好的疗效,而二代阿法替尼似乎对S768I具有更好的疗效,它的PFS可以达到14.7个月,而一代EGFR-TKI它对于这三种少见突变,它的疗效都会比敏感突变要稍微差一些,因此提示我们根据以上这些小样本的临床数据提示,我们对于这些少见突变有一个相应的选择,病人可能会获得更好的疗效。一项回顾性研究,对比二代EGFR-TKI和一代EGFR-TKI对非经典突变的疗效差异,它分了三组包括20外线子插入突变,单独的非经典突变和两种以上的非经典突变的复合。我们会发现阿法替尼治疗复合突变或者单一的非经典突变患者的中位PFS都会明显的优于一代TKI。针对20外显子插入突变,对于临床来说一直都是一个难题,这部分病人的预后是非常差的,是因为20外显子插入突变能够导致EGFR没有配体就可以活化,而且在发生了19外显子缺失突变或者21外显子插入突变之后,就可以不与配体结合,激活EGFR,从而导致肿瘤增殖的信号途径不断地传递。因此对于20外显子插入突变而言,这部分病人他的生存获益需要我们进一步提高进一步做研究。这是一项回顾性的研究,一共纳入了65名EGFR 20外显子插入突变的病人,分析它的疗效会发现,它总体的ORR只有14%,总体的DCR只有38.4%,一代EGFR-TKI的ORR可以达到12.8%,阿法替尼只有 11.1%,奥希替尼也只有16.7%,波奇替尼只有16.7%,它的中位PFS在1~8个月之间,针对这一类插入突变疗效不好,我们是需要去重点对待的。有一个小样本的Ⅱ期研究显示奥希替尼如果加量为160毫克每天,它去治疗EGFR 20外显子插入突变,可以使ORR提高到24%,PFS可以提高到9.6个月左右。
另外一种疗效比较差、生存获益有待于提高的,就是伴随抑癌或者驱动基因突变的这一类病人。有一项国内15家中心开展的Ⅱ期临床研究,纳入了188例EGFR突变的病人,我们做了一个分析,会发现伴有共突变的病人预后会更差,没有基因共突变的这部分病人, PFS可以达到13.2个月,伴随有抑癌基因共突变的PFS是9.3个月,而伴随驱动基因共突变的这部分病人,他的PFS是最差的,只有4.7个月,因此这部分病人需要我们重点关注,然后加以提高它的疗效。基于上面这部分疗效不理想的病人,医生和科学家也在想着怎么去做排兵布阵,那么EGFR-TKI的联合治疗就成为了一个重要的治疗策略。我们看TKI加抗血管生成,TKI加化疗,TKI加全脑放疗,TKI加TKI这一系列联合方案,通过一系列的临床研究告诉我们,他的PFS都是获益的,但是OS获益并不佳,也提醒我们这样的联合还是需要加以更精准的筛选,可能才会使其中的一部分人最终获得OS获益。
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