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壹生大学王燕教授03:罕见靶点进展与指南推荐
王燕教授03:罕见靶点进展与指南推荐
7059 观看 发布时间 2021-12-03

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第三个就是少见的突变,ROS1融合,ROS1跟ALK实际上是有部分重合的,所以克唑替尼也是ROS1突变的首选一线标准治疗。

对于ROS1来说,它的耐药机制以及后续治疗,相对ALK通路有一些局限,但是现在我们也有恩曲替尼作为一线治疗,目前也显示出了非常强效的针对ROS1的抑制活性,它实际上有一些Ⅰ期剂量爬坡试验或者是一些篮式试验,我们可以看到它的有效率实际上高达77%,尤其今年报出来,在亚洲人中它的有效率也非常高,PFS和OS跟总体人群非常接近,所以恩曲替尼在美国已经获批了ROS1的适应证,但我国因为没有上市,仍然是放在Ⅲ级推荐,这在前面的总体原则上我们已经阐述过了。

除此之外,其他的一些少见突变,就像我们刚才说到的针对BRAF V600E突变,针对NTRK突变,针对MET 14跳跃突变,包括RET的融合,HER2突变以及KRAS突变,今年实际上有非常多的药物相继在国外上市,国内也有一些药物上市,这里列了一个表,下面我们简单地叙述一下。

针对BRAF来说,大家也都知道达拉非尼和曲美替尼的双靶治疗,无论是在一线还是在后线,都达到了将近60%的有效率和10~11个月的 PFS,因此目前推荐的话,无论是在一线或二线,只要发现了BRAF V600E,它都是推荐的治疗

而对于NTRK融合,因为发生率特别低,新药拉罗替尼,我们最早认为是神药,在肺癌里面的话确实也是NTRK融合发生率非常低,所以在篮式试验中,实际上今年它做了一个更新,也仅仅是只有20例患者,但是在20例患者里面,我们看到了它的有效率是非常高的,可以达到80%~90%,对于可评估的是77%。

那么另外还有一个就是大家从曲线上可以看到,它的中位 os会非常的长,目前来说还没有看到。今年最新更新的OS大概是在4年,所以对于检测中发现了NTRK融合的患者,能用上拉罗替尼的话,它的疗效还是非常好的,实际上对于 NTRK的融合,恩曲替尼也是一个治疗药物,这两种不同的药物,各自有一些特点,但是这两个药物在我们国家目前都没有上市,所以我们也是只能放在Ⅲ级推荐当中,而对于MET14跳跃突变,今年应该说是有很多药物被FDA、日本药监局以及我国药监局分别批准,
卡马替尼是第一个治疗MET突变的TKI。目前最新的数据让我们看到它在初治患者当中,能达到将近70%的有效率,而在经治患者中也有40%左右的有效率。它的中位PFS在初治患者中能达到12个月左右,而在经治人群中能达到5.4个月。

由于有这样的结果,它也是第一个被FDA批准上市的治疗MET14跳跃突变的药物。Tepotinib首先是在日本上市,我们看看它的临床数据是怎么样的,对于Tepotinib来说的话,它初治的有效率大概是在45%,比刚才的好像似乎略低一点,但是它在初治和经治患者中的有效率和PFS好像没有那么大的区别。

这个药物是在日本获批,我们国家有沃利替尼,前一段时间也被国家药监局批准了,它针对MET14跳跃突变的数据跟这两个药物是差不多的,由于在CSCO指南讨论的时候它还没有获批,所以今天没有把它的数据在这里呈现。除此以外,RET融合另外一个位点也有两个药物,大家可能都比较熟悉了,一个是LOXO-292 ,在这个临床研究当中我们看到了它非常高效的有效率,将近85%,尤其是在初治的病人里能达到这么高的效果,同时它针对脑转移有非常好的有效率。

大家从瀑布图上能看到,只有几个人在治疗以后出现病变增大,大部分人都会出现明显的肿瘤退缩。所以在去年它得到FDA批准上市,实际上跟它同时的还有另外一个药物BLU-667,也就是普拉替尼,普拉替尼今年在我国也获批上市,可以看到它的有效率跟刚才的LOXO-292不相上下,基本上也能够达到80%左右。

 而针对HER2突变的话,目前还没有一个TKI能够获批上市。我们国家自主研发的 TKI吡咯替尼是一个泛HER的抑制剂,在周彩存教授领导的临床研究中,它的单药有效率大概有35%, PFS大概在6.9个月,OS能到14.4个月,我们自己也进行了一些研究,是吡咯替尼跟阿帕替尼的联合,在今年的ASCO大会上,我们报告的有效率大概是在45.5%,但是正在做的是比吡咯替尼跟多西他赛头对头的二线治疗的研究,因为临床研究结果没出来,吡咯替尼的适应证暂时还没有获批。

与之相应的就是 ADC抗体偶联化合物,DS-8201在DESTINY-Lung01研究中,让我们看到了有60%的有效率,因此它目前已经获得美国FDA批准了HER2突变的适应证,当然这个药在我们国家也还不可及,而且它获批的时间在CSCO讨论之后,所以在今年的CSCO上并没有做更新,同样的话还有KRAS p.G12 C突变,针对p.G12 C的药物AMG 510,今年也因为 CodeBreak 100临床研究而获批了适应证,我们看到在p.G12 C突变的患者当中,AMG 510的有效率可以达到37%。
当然这部分人都是二线以上的患者,所以他的适应证也是在二线以上。

这个研究更有意思的地方在于,我们看到了p.G12 C在合并有STK11突变,但是没有 KEAP1突变的情况下,它的有效率是最高的,也同时提示我们,对于KRAS突变的患者而言,免疫治疗和TKI的治疗要进行合适的考量。

当然从瀑布图上大家也看到了,它的缓解深度还是挺大的, PFS大概7个月,也符合我们在二线治疗的数据。

所以对于靶向治疗的部分来说,总体原则就是如果能够有驱动基因,那么TKI治疗应该是作为首选,而如果说可选药物非常多,有一代、二代、三代的时候,那么治疗的选择不光要考虑近期有效率,像ORR,还要考虑它的PFS、OS以及它的耐药的模式,以及耐药以后是否有药物进行克服,包括病人对药物的耐受性,它的不良反应的处理,包括有没有被医保覆盖,在综合考虑以后,来进行一个全程管理的考量和选择。

对于这部分患者来说,经过我们的努力,总体驱动基因阳性NSCLC患者的5年OS是有所上升的。

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