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壹生大学王燕教授01:EGFR靶点进展与指南推荐
王燕教授01:EGFR靶点进展与指南推荐
19287 观看 发布时间 2021-12-03

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大家好,我是中国医学科学院肿瘤医院内科的王燕大夫,今天特别高兴跟大家分享关于晚期非小细胞肺癌的治疗策略这么一个讲题。关于晚期非小细胞肺癌的讲题内容特别广泛,目前我们对于这部分疾病的治疗主要是分为两个大的部分,一部分是驱动基因阳性的这部分患者的治疗,主要是以靶向治疗为主。

另外一部分就是没有驱动基因的那部分患者,主要是以免疫治疗为主,所以今天是围绕这两个部分跟大家在CSCO指南的基础上进行治疗策略的梳理。

我们知道非小细胞肺癌主要是腺癌、鳞癌、大细胞癌还有一些其他的类型,在腺癌当中,我们能够看到的驱动基因现在至少有8个,随着药物的研发,每一种驱动基因都有相应的一些药物的治疗,其中比较经典的就是我们比较熟悉的EGFR这条通路,包括像ALK,当然也包括了其他相对比较少见的,像ROS1、BRAF、V600E/NTRK、MET、RET、HER2以及今年还有一个虽然不少见,但是有非常创新药物出现的KRAS这条信号通路。

这个表中列出的大部分药物,在我们国家有一部分是已经可及了,还有一部分是不可及的。

在CSCO指南的推荐当中,在我们国家已经获批的药物,可能是作为Ⅰ级推荐或Ⅱ级推荐。虽然有很强的治疗证据,但是在我们国家没有获批的,可能都放到了三级推荐当中,后面我们会详细地跟大家做一个解释。

下面我们就以最常见的EGFR突变为例,给大家进行阐述。

我们知道在腺癌当中突变率发生最高的就是EGFR突变,大约占到了40~50%,尤其是在不吸烟的肺癌患者当中。

目前已知的EGFR突变,比较常见的是19外显子缺失和21L858R的突变,其他还有10%是比较少见的类型。

针对敏感突变的话,现在已经获批的药物有一代、二代、三代TKI,包括一代的吉非替尼,厄洛替尼和埃克替尼,二代的包括阿法替尼和达可替尼,那么三代的包括奥希替尼以及近期国内研发的福美替尼和阿美替尼。

在 CSCO指南的推荐当中,所有的TKI都是作为一类推荐进行一线治疗,Ⅱ级推荐里面还包括了一些像含铂双药跟抗血管生成药物的联合,或者是TKI跟化疗的联合,或者是TKI跟抗血管生成药物的联合,为什么会有Ⅱ级推荐?后面我们也会详细跟大家说到,因为这种联合的方式针对一些特殊的人群,还是有一些PFS的优势。首先我们可能在有这么多推荐的情况下,到底选择哪一种对病人更为合适,我们要看看不同药物它的结构可能有所不一样,一代药物当时是以喹唑啉作为母环的,那么二代的就是在喹唑啉母环的基础上进行了一些修饰。

那么到三代的时候,主要是针对耐药的继发突变,T790M专门进行了母环的改构和创新。

所以我们可以看到在一代药物当中能够透过血脑屏障的浓度是比较低的,大多数的耐药可能表现为脑转移,二代的话同样也是对T790M的继发突变不能覆盖,但是对下游一些旁路基因可能有一些抑制,在结合力上可能更强势一些,但是也正因为这种结合,它的不良反应可能会略有升高,而三代TKI由于进行了结构的创新,所以它是专门针对T790M突变的,而且它同时对19和21敏感突变也有非常好的抑制作用。
大家可以看到在后续的临床研究的数据当中,三代的疗效是比较明显的,在治疗的过程当中,尤其是TKI的治疗过程当中,耐药是不可避免将会发生的一些事件,

一代、二代、三代TKI的耐药机制是不太一样的,像我们之前提到的一代、二代,它出现耐药的机制可能以T790M继发突变更为常见。而三代的奥希替尼,它出现耐药的时候,经常是以C797S继发突变来呈现。
那么无论是哪一种靶向药物,它的耐药机制无外乎是三种,一种是在原有信号通路上的继发点突变,我们叫“on target”耐药,还有一种是旁路的激活,包括下游或者是其他信号通路的一些旁路被激活,那么这些叫“off target”耐药。

那么再有第三种耐药机制的话,它会出现一些病理类型的转化,那么这是它们总的特点。

刚才也说到,既然有那么多的药物,也做了那么多的临床研究,针对一个具体的病人,我们如何去选择他在一线的时候到底用哪一类药,这时候我们有一些数据是没有办法直接进行对比的,那么就需要进行一些间接的比较。

我们看到作为单独的一个药物进行一线治疗的时候,一代、二代和三代的PFS是有所区别的。

在这些药物里面,二代的达克替尼和三代的奥希替尼似乎要稍微更长一点。还有一些针对伴随突变或者是有其他旁路的激活的病人,单药治疗的PFS可能会更短一些,这个时候联合治疗是提倡的一种方式。

我们看到在一些临床研究里,化疗跟TKI的联合,PFS是明显有延长的,OS也有所延长,但是由于跟化疗的联合,它的不良反应是增加的,所以在实际临床工作中,这种联合的方式似乎并不受欢迎。

而对于TKI跟抗血管生成药物的这种联合,就是我们所谓的 A+T,从日本的研究也好,从我们国家自己的研究也好,也看到了PFS明显的延长。遗憾的是在日本的研究里面,并没有看到OS的延长,在我们国家的研究里面,期待着在明年给我们呈现。

所以综合这些数据来看的话,我们现在针对敏感突变,那么治疗上划分得越来越仔细,19突变和21突变,从它的结构上也好,分子病理的特征上也好,临床特征上也好,对于TKI的敏感度也好,它可能都是不一样的。

在这个时候,虽然NCCN指南上没有划分得那么仔细,但是我们在临床实践中可能会根据病人的具体特点来进行选择。对于TKI一线治疗耐药以后,就会涉及到二线治疗的问题。如果说是一代或者二代耐药的病人,出现进展的模式可能会有三种,一种叫缓慢进展,也就是病变逐渐一点一点地长大。

还有一种只是局部进展,就是在某一个部位出现新发病灶或者是原有病灶的增大。

那么第三种就是多个器官 多个部位,出现快速生长。不同的临床进展的模式,处理的方式是不太一样的。对于缓慢进展,我们认为持续用药,或者加上局部治疗,是解决这种耐药的一种方式。

而对于广泛进展来说,可能亟需改变治疗策略,最重要的方式就是要进行再次活检,明确耐药的原因,根据耐药的原因来进行后续的治疗。

如果是一代、二代出现了T790M突变的话,这个时候用三代 TKI应该是最好的选择,如果是 off target耐药,其他下游或者是旁路激活的话,这个时候推荐进行化疗和抗血管联合治疗为主的这种方式。

对于出现T790M突变的这部分患者,我们也说到三代TKI奥希替尼是作为主要克服 T790M的药物来呈现,所以它的数据是非常充实的。

AURA-3研究已经告诉我们,它在这部分患者中能够获得将近10个月的PFS,能够延长这部分人的OS。

当然在这个基础上也有其他的三代TKI逐步的呈现,包括阿美替尼、伏美替尼。

这两个药目前在二线治疗中的临床数据都已经呈现,也已经被药监局批准。

大家也可以看到在有效率上基本上在60~70%,PFS也能达到10~11个月左右,所以药监局批准了二线治疗适应证,在EGFR这条通路上,我们刚刚提到还有其他的一些少见突变,包括了EGFR20插入突变这一类非常难治的患者,20插入突变在EGFR少见突变里占到了将近40%,是比较主要的一个突变形式,它在所有的腺癌里面大概占3%~4%左右。

这部分患者由于突变的位置比较特殊,其他的药物包括一代、二代、三代都不太容易结合,所以这些TKI的疗效是非常差的。那么现在有两个药是针对 EGFR20插入突变效果比较好的药物,其中一个叫TAK-788。

这个药它是在奥希替尼的母环上进行了改构,经过一系列研究以后,它的有效率可以达到35%,PFS大概在7.3个月。在指南当中,这部分患者的一线治疗是参照野生型患者来进行化疗或者抗血管治疗的。那么TAK-788在二线治疗当中的数据,实际上作为二线治疗还是挺好的。

另外一个药就是针对EGFR和MET的双抗,JNJ-6372,这个药物大家可以看到,在今年报道的临床试验数据当中,它的有效率可以达到40%,PFS能达到9.7个月,从这个数据上来看,它似乎比刚才的TAK-788还要更好一些,所以这两个药目前都是被FDA快速审批作为EGFR20插入突变这个难治位点的治疗选择。

所以实际上我们可以看到,虽然EGFR是经典的通路,研究的时间也很长,药物也很多,但是在临床实践的过程当中,在一线药物的选择的时候,不光要考虑到药物的疗效,PFS,耐药的模式,包括药物不良反应,还有整个我们所谓的全程管理的这么一个过程。

所以实际上针对EGFR突变,虽然药物很多,但是需要我们考虑的问题还是不少的,包括联合治疗的方式,到底应该在哪些人当中去应用,才能让病人获得更多的生存获益。


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